Myšlienka založiť múzeum v Brezne, v meste s bohatou literárnou históriou, rezonovala medzi miestnou inteligenciou už začiatkom 50. rokov 20. storočia. Iniciatíva prichádzala najmä od Ladislava Bartka, profesora Jedenásťročnej strednej školy, podporovaného ďalšími pedagogickými pracovníkmi.
Zameranie múzea prechádzalo od svojho vzniku v roku 1960 rôznymi vývojovými etapami – prvotnú špecializáciu vymedzoval navrhovaný názov Horehronské literárno-umelecké a národopisné múzeum. Podľa organizačného poriadku, schváleného 19. 3. 1963, sa múzeum stalo vlastivedným múzeom so zbernou oblasťou Horehronskej kotliny, od Lučatínu až po Telgárt. Uvažovalo sa aj o mestskom charaktere múzea s orientáciou na históriu Brezna. Pôvodný zámer zakladateľov, dokumentovať predovšetkým činnosť tu pôsobiacich literárnych osobností, zmenilo Povereníctvo kultúry po roku 1963 určením špecializácie na národopis.
Istým medzníkom v pôsobení múzea bol rok 1965, kedy sa inštitúcia definitívne presťahovala z dočasných priestorov objektu na Ulici Martina Rázusa do historickej radnice. Od roku 1975 sa akvizičný plán múzea zameral na zber základného etnografického materiálu z každej obce zbernej oblasti regiónu horného Pohronia, dokumentujúceho spôsob života v danej lokalite; ako aj na novodobé dejiny regiónu. V roku 1988 sa historické oddelenie múzea, spolu s knižnicou, presťahovalo do zrenovovaného a pre účely múzea adaptovaného meštianskeho domu č.13 na Námestí gen. M. R. Štefánika v Brezne, pochádzajúceho z polovice 16. storočia. Múzeum v tomto objekte získalo zároveň nové priestory na výstavné účely a iné prezentačné aktivity. Aj v súčasnosti má múzeum regionálnu pôsobnosť a prostredníctvom svojich zbierok poskytuje návštevníkom obraz o dejinách a kultúre okresov Brezno a Banská Bystrica. Od roku 2002 je jeho zriaďovateľom Banskobystrický samosprávny kraj.
V Horehronskom múzeu, tak ako v ostatných múzeách na svete,
sa teda budú aj naďalej zhromažďovať predmety, ktoré sú nositeľom muzeality – predmety, ktoré vypovedajú o vzťahu človeka k realite.
A ako nositelia tohto vzťahu si zasluhujú aby sa uchovávali, zatrieďovali, skúmali, sprostredkúvali a odovzdávali ďalej.
Medzi predmetmi, fotografiami a písomnosťami tak nachádzame svet konkrétnych ľudí, ktorí žili v určitom priestore a čase.
Zriaďovateľom Horehronského múzea v Brezne je Banskobystrický samosprávny kraj.